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B 08 - Rolle des synaptischen Zelladhäsionsmoleküls Neuroplastin im Immunsystem: Relevanz für Signaltransduktion und Ca2+ Homöostase während der Entwicklung und Aktivierung von T-Zellen

Sowohl im Nerven- als auch im Immunsystem dienen synaptische Strukturen der Kommunikation zwischen Zellen. Wir gehen der Frage nach, ob Proteine, deren Rolle an neuronalen Synapsen bereits gut untersucht ist, auch im Immunsystem - insbesondere an immunologischen Synapsen - bedeutsam sind. Anhand eigener Analysen sowie durch Datenbank- und Literaturrecherchen wurden hunderte neuronale Synapsenproteine auf Expression im Immunsystem sondiert. Für weitergehende Untersuchungen wurden danach ausschließlich solche Proteine ausgewählt, für die entsprechende Mausmutanten verfügbar sind.

Diese Vorgehensweise führte dazu, die Gerüstproteine ProSAP1 (Shank2) und ProSAP2 (Shank3) und das Zelladhäsionsmolekül Neuroplastin im Immunsystem zukünftig näher anzuschauen. Während der Ausfall der ProSAPs im Nervensystem Autismus bewirkt, deuten unsere phänotypischen Analysen im Immunsystem der betreffenden Mausmutanten auf eine Rolle der ProSAPs bei der Entwicklung diskreter T-Zellpopulationen hin. Die zugrundeliegenden zellulären und molekularen Mechanismen sollen in Kooperation mit der Arbeitsgruppe von Klaus-Dieter Fischer (OvGU Magdeburg) näher untersucht werden. Zu klären bleibt auch die mutmaßliche Rolle von Neuroplastinen, die im Immunzellen stark exprimiert sind.

Den SFB 854 als Plattform nutzend, werden die ProSAP- und Neuroplastinmutanten sowie weitere ausgewählte Mausmutanten einer systematischen Immunphänotypisierung, beispielsweise in experimentellen Infektions- und Entzündungsmodellen, unterzogen. Membran-assoziierte Guanylatkinasen (MAGUKs) und ProSAP/Shank-Proteine koordinieren als zentrale Gerüstkomponenten ihre Bindungspartner, darunter Signal- und Zytoskelett-Proteine sowie Membranrezeptoren und Ionenkanäle, an neuronalen Synapsen. Obwohl auch in T-Zellen exprimiert, ist ihre Rolle dort wenig (MAGUKs) bzw. nicht (ProSAP/Shanks) bekannt. Ziel des Teilprojektes ist es, durch Kombination von neurobiologischem und immunologischem know-how Aufschluss über die Funktion dieser Proteine und ihrer Interaktionen an der immunologischen Synapse und bei der T-Zellaktivierung zu erhalten.

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Neuronale Synapsen (links) und immunologische Synapsen weisen nebst klarer Unterschiede auch prinzipielle Gemeinsamkeiten auf. Hierzu zählen Asymmetrie, selektive Adhäsion, Rezeptor-Clustering und eine aufwendige Regulation der interzellulären Kommunikation über Ca2+-Signalwege. Eine Reihe neuronaler Synapsenproteine wie Dlg-MAGUK (pink) und ProSAP/Shank (grün) Gerüstproteine sind auch an Immunsynapsen lokalisiert, jedoch ist ihre Rolle dort oft noch ungeklärt.