NF-κB ist für Entwicklung und Funktion von Immunzellen ein entscheidender Transkriptionsfaktor und wird durch IκB Proteine reguliert. IκBNS ist ein unzureichend charakterisiertes, atypisches IκB Protein. In der zweiten Förderperiode konnten wir zeigen, dass IκBNS-/- Mäuse resistent gegenüber Listerien-Infektion sind, was auf Veränderungen in der angeborenen Immunität hindeutet. In der Tat detektierten wir in Reporter-Mäusen bemerkenswert hohe IκBNS Expression in Makrophagen/Monozyten, Neutrophilen und NK Zellen. Im Folgenden wollen wir mit Hilfe von neu etablierten konditionalen knockout Mäusen zelluläre und molekulare Funktionen von IκBNS aufklären, wie etwa die IκBNS-anhängige Leukozytenmigration bei Listerien-Infektion sowie die funktionelle Charakterisierung von Zielgenen und mikroRNAs.
A 23 - Die Rolle des atypischen NF-қB Inhibitor Proteins IқBNS in Effektor-Zellen
Die Rel/NF-κB Familie
A) Die Rel-Familie besteht aus fünf Mitgliedern. Das charakteristische Strukturmotiv ist die Rel-homology Domäne. RelA, RelB und c-Rel haben außerdem eine Transaktivierungs-Domäne, die Gentranskription aktivieren kann. p52 und p50 entstehen aus den Vorläuferproteinen p100 beziehungsweise p105. Sie enthalten bemerkenswerterweise Ankyrin Domänen, die üblichen Strukturmotive der IκB Proteine, die nach Aktivierung der NF-κB Signalkaskade proteolytisch abgespalten werden.
B) Die IκB Familie. Die Familie der IκB Proteine besteht aus den klassischen Mitgliedern IκBα, IκBβ und IκBε, die sich von den ungewöhnlichen Mitgliedern IκBζ, BCL-3 und IκBNS unterscheiden. Allen Mitgliedern gemeinsam ist die Ankyrin Domäne, die für die Interaktion mit der Rel-homology Domäne der NFκB Untereinheit verantwortlich ist. Im Gegensatz zu den klassischen IκBs, sind die ungewöhnlichen IκBs auf den Zellkern beschränkt und werden nach NFκB Aktivierung nicht abgebaut. Darüber hinaus sind sie induzierbar und haben nicht nur unterdrückende sondern auch aktivierende Wirkungen, beispielsweise für IL-6 (IκBζ) und IL-2 (IκBNS). (Angepassst von Siebenlist et al. (2005) Nat. Rev. Immunol.).