Teilprojekt 20: Aufklärung der Rolle des Btk/PLC-y1 Signalweges für die aberrante zelluläre Zytokinantwort und Induktion einer systemischen Entzündungsreaktion in JAK2V617F-mutierten myeloproliferativen Neoplasien

Aktivierende Mutationen der zytoplasmischen Janus-Kinase-2 (JAK2V617F) stehen im Mittelpunkt der Pathogenese Philadelphia-Chromosom-negativer myeloproliferativer Neoplasie (MPN). Molekularbiologische, tierexperimentelle und klinische Daten zeigen eine ausgeprägte Zytokinhypersensivität der neoplastischen hämatopoetischen Progenitorzellen und die Induktion einer ausgeprägten systemischen Entzündungsreaktion in fortgeschrittenen Phasen der Erkrankung. Beide Phänomene spielen eine entscheidende Rolle für den klinisch sichtbaren Phänotyp. Die molekularen Mechanismen, die der JAK2V617F-induzierten Pathogenese und insbesondere der systemischen Entzündungsreaktion zugrunde liegen, sind weitgehend unbekannt und sollen in diesem Projekt molekularbiologisch charakterisiert werden. Dabei steht der Btk/PLC-γ1 Signalweg im Mittelpunkt unseres Interesses (Abb. 1). Der Btk/PLC-γ1 Signalweg ist zentraler Bestandteil eines positiven Rückkopplungsmechanismus bei der Erythropoetinrezeptor-vermittelten Signaltransduktion. Zusammengefasst erwarten wir von unseren Untersuchungen ein tieferes Verständnis zur Bedeutung inflammatorischer Signalwege für die Pathogenese der MPN.

Abbildung 1: vereinfachte schematische Darstellung der Btk und PLC-γ Signalwege downstream des EpoR/JAK2 Signalkomplexes. Die Stimulation des EpoR mit Erythropoietin führt zur Aktivierung von STAT5, PI3K und ERK. Die Aktivierung der PI3K generiert PIP_3, wodurch Btk und PLC-γ über ihre PH-Domänen an die Membran rekrutiert werden. Die PLC-γ Aktivierung ist Btk-abhängig und scheint mit zur Btk-vermittelten positiven Rückkopplung der Epo-R/JAK2 Signaltransduktion beizutragen (modifiziert nach von Lindern et al., Cell Cycle 2004).